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论文 | Nature！清华大学颉伟团队发现生命起源的关键调控因子
发布时间：
2024-02-26
在合子基因组激活( Zygotic Genome Activation，ZGA)过程中，卵子必须失去自己的身份，使基因控制从母体转移至胚胎。为了实现这种转变，需要重置和唤醒——胚胎中的一些“先锋”基因发生转录并翻译成蛋白质，并作为调控因子激活基因组中其它基因，通过级联放大建立复杂而有序的调控网络，新的生命由此开始。首批主调控基因是哪些？它们是如何调控细胞发育的？清华大学颉伟团队发现OBOX家族是调控小鼠合子基因组激活的关键转录因子，为哺乳动物合子基因组领域研究提供了新的研究方向，是该领域里的重要突破。
研究内容
通过大量的筛选和分析，研究者发现OBOX对小鼠胚胎发育有着关键作用，敲除Obox的小鼠胚胎发育出现了严重缺陷，ZGA过程也受到重创，系统恢复OBOX后一小部分胚胎可以正常发育至胚泡（图1），研究者使用Stacc-seq技术验证了自己的猜想——OBOX 优先富集在增强子、启动子、MERVL和B1/B2/B4重复元件上，优先结合并调节具有OBOX基序的ZGA基因。因此，研究者确认OBOX家族调节小鼠胚胎中的次要和主要ZGA，并将目标锁定在了OBOX家族中。
图1. OBOX对小鼠胚胎发育的影响
RNA聚合酶Pol II行使着将DNA转录为RNA的功能，但它本身是一种哑酶（Dumb Enzyme），需要转录因子的引导才能发挥功能，从而使转录总是发生在正确的时间和地点。通过Stacc-seq技术，在E2C胚胎中的OBOX1和OBOX5结合先于Pol II募集，增加了OBOX将Pol II引导到这些靶点的可能性（图2），RNA Pol II定位到正确的基因，从而激活合子基因组。
图2. 不同时期小鼠胚胎Pol II、OBOX结合情况和染色质开放程度
由此，研究者开始思考，既然OBOX可以促进基因转录，那么它是否会影响染色质开放性呢？通过ATAC技术，研究者发现在Obox mzKO L2C胚胎中，约21%的活性增强子显示染色质可及性显著降低，未能打开启动子和增强子也与附近ZGA216基因的下调有关。因此，OBOX的缺失降低了L2C特异性Pol II结合位点的染色质可及性（图3）。
图3. OBOX对Pol II预配置和染色质可及性的影响
关键技术
在该研究中，清华大学生命科学学院颉伟课题组与诺唯赞合作，在CUT&Tag试剂盒Vazyme #TD901的基础上进行了定向优化，开发了高灵敏度方法来检测蛋白和DNA在全基因组相互作用——Stacc-seq，该技术可以在超低数量的细胞中检测到目的蛋白全基因组范围的结合图谱，从而对小鼠胚胎早期发育过程中的基因组激活有了关键了解。
OBOX家族是既TPRX之后颉伟团队发现的第二个小鼠ZGA关键调控因子，部分通过促进Pol II预配置和CG缺乏的启动子和增强子处染色质优先开放。此研究进一步完善了哺乳动物ZGA调控机制，揭示了生命开始的奥秘。
除此之外，某个OBOX家族成员能否执行特定职能还有待进一步探索，更多参与ZGA调节的转录因子还等待被发现！
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